旧金山暴雨过后，我们一起去看2017年的彩虹！

2017-01-19

原文题目：

After the San Francisco Rain: Looking On The Bright Side In 2017

原文作者：Michael Gladstone

发表日期：2017-01-18

原文备注：This blog was written by Michael Gladstone, Principal at Atlas Venture, as part of the From The Trenches feature of LifeSciVC.

原文链接：请点击下方【阅读原文】

翻译/编译：医药研发社交平台

版权声明：归原作者所有

编者按：我们对译文质量负责。欢迎批评指正！

生物技术产业在2016年摩根大通医疗大会之后蹒跚而行，很多评论员在医疗保健股被大规模抛售之后预言寒冬即将到来。作为一名永远的乐观主义者，我做出并非那么大胆的预测，世界不会终结。今天世界还没有完结，所以我会（慷慨地和单方面地）宣布胜利并以1-0的记录结束预见。

与面对巨变的乐观趋势保持一致，在这里我回顾一下在2017里我最兴奋和乐观的几个方面。在马丁·路德·金日（1月16日）这个星期里，请允许我借用他的一句名言：“即使我知道明天世界会崩溃，我还是会栽种我的苹果树。”

我将不再谈论（在我谈论之后）：政策变化

你已经听到了无数关于特朗普/国会将如何改变保险覆盖面、药品定价和企业税的预测，以及这些变化将如何影响我们的行业。这些预测大多是错误的，但我没有更好的。因此，我不会在这方面浪费你更多的时间，除了说，作为一个公民，我真的希望我们的政治家不要鲁莽地危及数百万人的生命和生活，在没有一个安全网和有效的替代品的前提下剥夺脆弱的个人的健康保险。我默默祈祷。

关于其它主题…

免疫肿瘤学：更多的投资、更多的交易。。。和更多的数据。

投资者、制药公司、学者和临床医生的IO热情似乎继续有增无减。虽然这确实有一些令人不安的相竞争的影响，但我还是觉得2017有很多值得兴奋的地方：

大时间数据。我们会看到关于一线肺癌（PD1 / L1 +化疗或CTLA4）很重要的数据、检查点+原位免疫激活（T-VEC /检查点的组合）成熟的数据，和在一系列新的靶点(LAG3, TIM3, CD47, STING, ATP/adenosine axis, IDO ex-melanoma, 等等)上的初始/扩展数据。2017年将是发现下一代IO是否能达到预期的时候了。

临床开发越来越聪明—因为基准被更好地理解和变得更严格。我们现在有单一药物PD-1/L1在许多疾病方面的数据。这些汇总的经验有助于新的药物和组合之严格基准的设置，使深思熟虑的药物开发商在分层的30-40患者队列中获得更有意义的信号。

临床开发将继续变得更聪明—因为生物标志物终于开始见效。尽管默沙东和BMS在2016年让行业领教了PD-L1阳性的价值，在寻求将之扩展到用于病人筛选和疗效及药效学监测的更复杂和精确的生物标志物方面我们还处于早期。这将需要更多的时间，但是我的JPM会议很明显显示制药公司在生物标志物数据收集、分析和前瞻性的假设检验方面更加进取。一个相关的例子是越来越多的试验要求重复的肿瘤活检以更好地揭示肿瘤微环境因治疗而发生的纵向演变。

资产冗余似乎可能继续，但实际上偶尔很有帮助。虽然我们已经看到了一些非常重要的“公司间”组合研究，大多数开发商仍然认为当他们“拥有”所有相关资产时开发的流动性和捆绑定价是最可行的。对此我表示理解（个人无法想象设计/协调三公司间“IO三组合”的研究），但我希望某种整合框架的进化来减少这种在已验证的途径上的重复。然而，在此同时，这可以是一个有用的催化剂，促进不同的药物在不同的临床试验中用于不同的患者人群的组合测试 （如同默沙东/ BMS在一线非小细胞肺癌方面不同的结果有力地证明了这一点）

CAR-T：问题比答案多，但具有无可置疑的潜力

对CAR-T的看法如液体一样一直善变， 同时，早期的使用者正在改变他们的策略，而那些后来者正在积极考虑如何闯入。许多人将继续密切关注诺华和Kite的CD19靶向产品的上市以及真实世界的有效性和安全性，同时也在寻找在仍然是一个非常开放的空间里跨越式发展的方式。

（1）精简生产效率/通量

（2）异基因产品（许多问题，关于我们是否知道足够多的免疫学，无需更多的临床迭代）

（3）新抗原（嗯–谢谢Bluebird和希望之城！）

（4）通过在细胞治疗中引入更多的“药理学”来提高疗效和安全性（例如，在CAR或相关的免疫过程中表现良好的ON开关）。

其它肿瘤学：并非都是关于T细胞

下一代激酶致癌因子抑制剂（例如，Trk，FGFRs，等）和靶向已被验证的靶点的更新的药物（想到BTK，特别是Acerta / AZ雄心勃勃的与ibrutinib头对头研究）的坚实的数据正在出现。PARP带头冲锋，对DNA损伤修复的广泛领域似乎已经（或者再一次）大规模到来，以拓展疗效到PARP抑制剂治疗后复发的患者和治疗卵巢癌和乳腺癌之外更多的适应症。这些和其它基因导向的“合成致死”的机会看起来是2017年里新数据、可能的批准和交易的热门领域。

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：“肝”守承诺

自从Nimbus Therapeutics的CSO Rosana Kapeller在2015年所做的专家回顾，NASH领域变得更加有趣。今年将揭示几个药物的更多的2期临床试验数据，（部分原因是FDA增加了明确的端点）更多的3期临床研究将启动。关于不同病症对NASH的相对贡献（例如，代谢状态、炎症和纤维化），我听到来自制药/生物技术界的相差迥异的不同意见，没有达成真正的共识。这必将导致一场生动的3期对决。聪明的玩家正在做一个赌注组合，已经在考虑药物组合。

然而，有一些关于这一领域的监管和商业前景的关注。一旦一个或多个药物被批准，是否需要进行头对头研究？最终，批准和/或广泛的接受是否需要结果研究？付款人如何管理治疗很大程度上无症状的疾病的药物的访问/报销，（至少在今天）需要一个侵入性的手段来完成明确的诊断和疾病监测？

免疫学/自身免疫：打破炎症周期

很长时间，自身免疫/炎症领域集中在攻击细胞因子或白细胞转运/信号传导以减弱过度的免疫。这已经产生了一些伟大的药物，仍然有非常有趣的靶点值得广泛的临床探索（跟随遗传学可以帮助这些探索）。但我们也看到一些非常不同的方法获得牵引动力，如：

（1）灭火自身抗原治疗腹腔疾病（PVP /武田）或风湿性疾病（Padlock / BMS）

（2）诱导抗原特异性耐受 (Anokion/Celgene, AnTolRx/Pfizer, Selecta/Sanofi)

（3）通过无菌性炎症的insults来打破持续agitation循环 (IFM Therapeutics and Inflazone)

（4）从根本上通过选择性Treg调制来重新平衡免疫 (Delinia)

这些都是进入激动人心的新领域的受欢迎的尝试。尽管这些市场有非常大的竞争力，仍然有巨大的未满足的临床需要。

新模式：没有人说这很容易……（但没有人说这会很难）

对于如寡核苷酸疗法和基因疗法等新方式来说，2016年是起起伏伏的一年。毫无疑问，我们将继续看到进步与挫折的结合，但2017可能是RNA和基因治疗的又一个里程碑式的一年。

AAV正在为血友病患者和视网膜疾病患者做了不起的事情，在中枢神经系统（如SMA、帕金森）方面也开始有进展。尽管如此，我们仍然在这个游戏的第一局。不出所料，每个产品有不同的表现，所以我们需要更多的患者和更多的跟进才可以对一些棘手的问题得出的结论，例如：

（1）优化构建/转基因设计和衣壳选择

（2）制造和分析FDA批准的质量和规模

（3）急性炎症和迟发性免疫原性的发生和处理

（4）介入更多的疾病：超越低表达水平的疾病，如血友病，超越肝脏和眼睛（例如，肌肉，肾脏，心脏）

（5）表达幅度、耐用性，和患者间、患者内变异的决定因素。鉴于AAV重新给药到目前为止不可超越的挑战，我们可能需要一个更好的基因载体来解决疑难杂症，单剂量的AAV不能安全地、持久地提供终生的充分的表达水平。

同样地，对于体外lent病毒或核酸酶介导的基因编辑/治疗，我们仍然有许多悬而未决的类似的问题。但是2017可能会给我们展示β-珠蛋白恢复的新的HSC数据，或许也有其它慢病毒为基础的治疗的新的HSC数据，例如，来自Avrobio和Orchard Therapeutics。

而所有的这些数据都比较少，且为早期数据，许多这些AAV和慢病毒为基础的基因疗法已经提供极为有意义的（在某些情况下治愈）的疗效。这是艰巨的，但想象未来也非常令人兴奋的。

同样，Spinraza的批准（保证其批准的令人瞠目结舌的SMA效果）可能最终巩固反义寡核苷酸作为黄金时段的方式。今年对其它的单链RNA疗法将是非常重要的一年，包括Atlas投资的公司RaNA Therapeutics（ 51 29916 51 15289 0 0 3200 0 0:00:09 0:00:04 0:00:05 3199在自豪地推进一流的mRNA治疗平台）和MiRagen Therapeutics（计划上市，两个miRNA调节疗法在临床试验中）。

而且，最后，如果2017年你是一个律师，被按小时支付，打理CRISPR诉讼案—恭喜你！

阿尔茨海默氏症：淀粉样蛋白假说存活了又一年

如果你觉得2016年β淀粉样蛋白的争论最终将彻底解决，尘埃落定…嗯，你究竟问什么如此认为呢？唉，2017看起来也不像是你的一年。

我承认，在CTAD上礼来透露solanezumab没有明显减少淀粉样蛋白沉积减弱了对β-淀粉样蛋白的努力。因为solanezumab没有明显减少斑块，有理由认为生物假说（RE：斑减少）尚未被充分测试临床疗效。其它可以减少淀粉样蛋白沉积单克隆抗体（例如，Biogen的aducanumab）可以产生有意义的临床效益。我们必须等到2018或2019才能看到3期临床试验数据。

但即使这些可能无法结束Aβ的辩论。就我个人而言，我对默沙东的令人印象深刻的BACE抑制剂研究结果更感兴趣。默沙东针对轻中度AD的EPOCH研究将首先公布数据，但我更看好APECS研究（在早期病人中），2019/2020年前可能没有数据。

与此同时，我真的希望我们看到将阿尔茨海默氏症药物靶向其它疾病（例如，炎症或突触发生）的开发的上升。我们需要多种多样的方法，因为即使Abeta定向药物让一些患者获益，我们需要更多的选择和组合的方法。

神经药物开发的一个非常受欢迎和加速的趋势是越来越多地使用遗传分层来丰富病人数量和简化临床开发.。这其中包括的例子：

（1）罗氏研究Aβ抗体，特别是在常染色体显性遗传PSEN1突变的病人中，这些突变容易导致个体患上家族性AD（有γ-分泌酶激活因子的某位请在这个人口中进行研究吗？）

（2）Lysosomal Therapeutics（最近与Allergan联合）开发葡萄糖脑苷脂酶活化剂，最开始集中在GBA1功能损失突变的帕金森病患者。

抗感染药：几乎终结了我的乐观主义

这个…这不是好消息。更多像这样的megabug来了。监管机构最近对抗感染药物展示更多的灵活性，但进一步加快的路径将是很重要的。我们还需要一个报销方法来更好地鼓励开发药物，保护我们躲开灭绝性的灾难事件。现在也是重新开启认识疫苗价值的时间。人类现在处于一个阶段，面对的问题是当，不是如果，更健康的人开始屈服于不可治愈的、高传染性病原体。

谢谢你！默沙东、吉利德、葛兰素史克、辉瑞，Allergan、AZ、Medicines公司，Achaogen，Paratek，Cempra，Cidara，Tetraphase，Nabriva，Spero/Arsanis，Entasis，Vir，和其它紧急部署资源来解决这些问题的每一位。同时，请打喷嚏时捂住你的嘴，用洗手液洗手，并记住回溯我们大多数物种的历史，传染病一直造成大比例的人口死亡率。请不要抱有幻想我们将被继续保护。

结论：

我被要求以更积极的态度结束本文。所以我对新英格兰爱国者队于星期日对阵匹兹堡队非常乐观。